Autosi y Autofagia celular contra la senescencia

La autofagia es el proceso celular por el que son digeridos componentes subcelulares y tiene una fuerte relevancia en la homeostasis tisul·lar. El Autosi es un tipo de muerte celular contra la senescencia. El equipo de Pura Muñoz-Cánoves, de la Universidad Pompeu Fabra, hace un tiempo que trabaja. Ahora este grupo de investigación hace titulares, a raíz de un su artículo en la revista Nature. En este artículo nos presenta en rol preventivo de la autofagia frente a la senescencia. Concretamente, lo observan en la capacidad de regeneración celular de la musculatura. En edades avanzadas, las células totipotenciales del músculo pasan de un estado quiescente a un estado senescent irreversible, por lo que ya no pueden dar lugar a nuevos miocitos. García-Prat et al. observan en ratones como la autofagia basal es esencial para mantener el estado quiescente de las células totipotenciales. Al fallar el proceso de autofagia, se pierde la proteostasi, aumenta la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, por lo que cae el número de células satélites, sin las cuales las células totipotenciales se convierten ellas mismas senescentes. García-Prat remarcan que la autofagia también disminuye en células satélites de la musculatura humana en edad avanzada (95 años). Los autores llegan incluso a señalar la posible efectividad de algunos medicamentos para el fomento de la regeneración muscular en casos de sarcopenia geriátrica.

La rapamicina, según muestra este estudio, es capaz de mejorar in vitro los niveles de autofagia en células satélites obtenidas de biopsias musculares de pacientes de 95 años de edad. La rapamicina es un antibiótico identificado en el 1972 en cultivos de “Streptomyces hygroscopicus”. Su interferencia con la función inmunitaria desaconsejó su uso inicial como antifúngico, pero en el 1999 fue aprobado por la FDA, y ahora es utilizado como inmunosupresor en la prevención del rechazo de transplantes, en revestimientos de stent coronarios y en dermatitis atópica. Desde 2006, ha recibido interés como fármaco capaz de prevenir el envejecimiento.

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El Autosi: un tipo de muerte celular programada

En el 1972, John Foxton Ross Kerr formuló el concepto de “muerte celular programada” (= “necrosis celular programada”) en contradistinció a la “muerte celular traumática” (= “necrosis celular traumática”) . A sugerencia del helenista James Cormack, prefirió simplificar la terminología, reservar la palabra “necrosis” a la “muerte celular traumática” y utilizar la palabra “apoptosis” para la “muerte celular programada “, y así quedó consignado ( Kerr et al., 1972 ). A comienzo de los años 1990 se añadió un tercer tipo. En los últimos años se ha consolidado la tipificación de la muerte celular en “Tipo I” (apoptosis), “Tipo II” (muerte celular autofágica) y “Tipo III” (necrosis). Este “tipo II” de muerte celular fue definido por una vacuolización autofágica a gran escala del citoplasma.Este proceso de muerte celular participa en el desarrollo embrionario y el mantenimiento de tejidos. La autofagia, sin llegar a niveles letales, participa en la homeostasis celular.Recientemente, el grupo de investigación de Beth Levine, de la University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas), ha postulado otro mecanismo , el Autosi . El Autosi sería un tipo de muerte celular autofágica programada, mediada por la bomba ATPasa de sodio / potasio, con características morfológicas diferenciales, y que desencadenada por diferentes estímulos (péptidos pro-autofágica, falta de nutrientes, isquemia).Naturalmente, del mismo modo que hay quien considera que el “Tipo II” no es bien establecido (la autofagia puede ser más la consecuencia de un proceso necrótico que no la causa, o bien incluso un mecanismo de protección) , el Autosi ha sido contestada. Liu Y. y B. Levine hacen una revisión de la Autosi y de la muerte celular autofágica que aparece en el último número de la revista Cell Death & Differentiation.

Autosi el estado de la cuestión

Los mecanismos de fagocitosis, pinocitosis, etc., permiten la célula de adquirir materiales ajenos. La maquinaria lisosomal es la responsable de la digestión de estos materiales y ulterior asimilación. Asimismo, también es responsable de la autofagia, es decir de la digestión de orgánulos de la propia célula. La autofagia aparece como respuesta / adaptación celular a condiciones estresantes. Si los niveles de autofagia devienen excesivos, sin embargo, conducen a la muerte celular.

El Autosi ha sido observada en cultivos celulares. Las células autòtiques aumentan su adhesión al sustrato, sufren un engrosamiento del espacio perinuclear y el engrandecimiento y fragmentación del retículo endoplasmático. Este tipo de muerte celular depende de la autofagia y no implica la movilización de la maquinaria molecular típica de la apoptosis. El Autosi es un proceso activo y, en este sentido, depende de la fuente energética aportada por la bomba ATPasa de Na + / K + .

La aceptación de la Autosi, sin embargo, depende de un esclarecimiento de los procesos que la inician y llevan a cabo. Hay que definir más ampliamente sus marcadores. Cabe preguntarse si el Autosi y la muerte celular autofágica son o no son el mismo proceso. Hay que saber, además, cuál es la relevancia fisiopatológica del Autosi.

Las líneas de investigación abiertas

En la maquinaria molecular implicada en la autofagia podemos mencionar las proteínas ATG, presentes en un amplio abanico de organismos. Algunas de las proteínas ATG participan en la transformación de vesículas existentes o en la síntesis de nuevas que darán lugar a la autofagosoma maduro. La unión del autofagosoma con el lisosoma produce el autolisosomas, donde los contenidos atrapados en el autofagosoma son digeridos por las enzimas lisosomales. Se trata de una maquinaria diferenciada de las vías apoptóticas, pero no del todo desvinculada.

La inactivación genética de genes autofágica como Atg7 o beclin 1, o la inactivación farmacológica de la autofagia (con 3-metiladenina) han revelado como protectivas en modelos de muerte neutronal inducida por isquemia. Estas y otras observaciones son la base de reconocer la Autosi como un proceso relevante en la muerte celular no-apoptótica

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