Los mecanismos de reparación de ADN

La replicación, transcripción y traducción genéticas constituyen un elemento central de la biología molecular, pero un proceso también bien relevante es el de la reparación. La evolución biológica es posible porque la replicación no es perfecta, pero un exceso de mutaciones perturbaría los sistemas biológicos. La reparación del ADN constituye un mecanismo de protección. Precisamente, el Premio Nobel de Química de 2015 ha recaído en tres investigadores que han trabajado sobre los mecanismos de reparación de ADN: Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar.

En el 1970, Francis Crick formuló el “dogma central de la biología molecular”, según el cual la información genética fluye desde el ADN al ARN (por transcripción) y del ARN a la proteína (por traducción). Más que como dogma, la tenemos que ver como norma general, pues hay excepciones. En cualquier caso, el ADN se convierte en la molécula de la herencia, la que se transmite de célula madre a célula hija y de una generación de organismos a la siguiente. Es la replicación del ADN la que permite la duplicación fiel de esta información. Errores en la maquinaria de replicación e interferencias de naturaleza física (radiación UV y radiaciones ionizantes) y química (radicales libres y otros mutágenos) hacen que la replicación no sea perfecto. Las mutaciones que se derivan son, en parte, esenciales, pues sin ellas no habría la variabilidad biológica sobre la que actúa la selección natural. Pero un nivel elevado de mutaciones sería incompatible con la vida.Los sistemas de reparación de ADN ayudan a mantener una tasa adecuada de mutación, y son esenciales, en los organismos pluricelulares, para minimizar las transformaciones tumorales.

premios nobel reparacion adn

Tomas Lindahl

Tomas Robert Lindahl (* Escocolm, 01/28/1938) se doctoró en el Karolinska Institutet en el 1967 con una tesis sobre la estructura y la estabilidad de los ácidos nucleicos en solución. En 1970 se doctoró en medicina, también al Karolinksa. Hizo estancias postdoctorales en Princeton y en la Rockefeller University. En 1981 ingresó como invesitgador en el Imperial Cancer Research Fund. Es especialmente reconocido por estudiará los mecanismos de resistencia celular a carcinógenos. Ha estudiado los mecanismos moleculares de reparación de ADN en bacterias y en células de mamíferos. Así, fue el primero en aislar una ADN-ligasa de mamífero, al describir el rol de ADN-glicosilases en la reparación por escisión o en el descubrimiento de las ADN-metiltransferasas (que protegen de ADN de agentes alquilantes).

Paul Modrich

Paul Lawrence Modrich (* Raton, Nuevo México, 06/13/1946) se doctoró en la Stanford University en 1973. Su investigación más destacada ha sido sobre el mecanismos de reparación de ADN basados en la detección de desaparellaments en la doble hélice. Es investigador en el Howard Hughes Medical Institute y profesor de bioquímica en la Duke University.

Aziz Sancar

Aziz Sancar (* Savur, Mardin, Turquía, 09/08/1946) estudió en la Universidad de Instanbul, doctorándose se en medicina en 1969. Pasó después a los Estados Unidos, donde trabajó en el laboratorio de C. Stan Rupert de la Universidad de Texas en Dallas, con una tesis doctoral dedicada a la maquinaria enzimática de fotoreactivació deEscherichia coli , que defendió exitosamente en 1977. se casó con una norteamericana, compañera de estudios, Gwen Bolas, actualmente profesora de bioquímica y biofísica de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. También Aziz Sancar es profesor de bioquímica enel mismo centro.

Es reconocido particularmente por sus trabajos sobre la fotoreactivació bacteriana, es decir los mecanismos de reparación tras sufrir un estrés luminoso. La radiación ultravioleta solar produce lesiones en el ADN, como la dimerización de nucleótidos de timina, y Sancar elucidar el mecanismo por el que estas lesiones son reparadas. Sancar ha estudiado los mecanismos de reparación de ADN en el marco de la regulación del ciclo celular.

Sancar es el segundo ciudadano turco en recibir el Premio Nobel. Aunque ha desarrollado la carrera científica en Estados Unidos, ha fomentado la investigación en Turquía y, particularmente, a través del Carolina Turk Evi, los intercambios académicos entre Turquía y Estados Unidos.

Mecanismos de reparación del ADN

Los estudios bioquímicos de Lindahl, con los que se doctoró en el 1967, nos pueden parecer demasiado alejados de la realidad fisiológica. El caso, sin embargo, es que a través de ellos Lindahl mostró el carácter lábil de esta molécula. Se había asumido que, en condiciones fisiológicas, el ADN sería una molécula bastante estable, pero la estructura primaria del ADN es susceptible de un deterioro espontáneo ( Lindahl, 1993 ).

mecanismos reparacion adn

Los efectos mutagénicos de los rayos X ya fueron descritos por Hermann Muller (1927) .Los rayos ultravioletas fueron incorporados en protocolos de mutagénesis inducida en investigaciones genéticas. En el marco de estos estudios Albert Kelner describió en 1949 que, en bacterias Streptomyces griseus que habían sido irradiados con luz ultravioleta, la exposición posterior a luz visible estimulaba la recuperación. Este proceso recibió el nombre de “fotoreactivació”, y se interpretó como la expresión de un mecanismo celular foto-dependiente de reparación del daño inducido por radiación ultravioleta. En el 1958, Claud Stanley Rupert identificó la actividad enzimática fotoliasa, ligada a este proceso. No fue hasta veinte años más tarde, que Aziz Sancar y Rupert clonar el gen responsable de esta actividad, PHR.

Aparte de la “fotoreactivació”, en los años 1960, se también había identificado un proceso de reparación del daño inducido por rayos ultravioletas que no era foto-dependiente, por lo que se le conocía como “reparación oscura”. Los Setlow habían encontrado en 1962 que buena parte del daño por rayos UV se debe a la fomación de dímeros de timina, una de las cuatro bases nitrogenadas que encontramos en el ADN. Setlow y Carrier (1965) mostraron que había un mecanismo de reparación basado en el escisión los dímeros de timina, que explicaría la “reparación oscura”. Para la identificación de los genes responsables en bacterias de este mecanismo, se estudió en Escherichia coli cepas especialmente susceptibles a radiación ultravioleta. Se identificaron, pues, una serie de genes (uvrA, uvrB y uvrC). En el 1979, Sancar et al. Idearon un método para la identificación de las proteínas responsables de estas actividades. Ya en 1983, con la purificación de proteínas como UcrA, UvrB o UvrC, Sancar & Rupp reconstruyeron la maquinaria enzimática responsable de la escisión de nucleótidos.

Por la misma época, el equipo de Paul Moldrich identificó un mecanismo de reparación que actúa durante la replicación del ADN ( Lu et al., 1983 ). Este mecanismo identifica errores de apareamiento en los nucleótidos, que son marcados mediante metilaciones. Sin este mecanismo, las tasas mitóticas de mutación serían mil veces superiores. Me 1989,Lahue et al. Reconstituir in vitro los componentes de este mecanismo: Muth, mutli, mudos, helicasa II, ssDNAbp, DNApolIII, exonucleasa I y ligasa.

El escisión de bases, el escisión de nucleótidos y la reparación de desaparellaments son los principales mecanismos de reparación de daño de ADN, sean daños espontáneos o inducidos (radiación, mutágenos químicos). El conocimiento de la base genética y enzimática de estos proceso ha permitido también explicar toda una serie de enfermedades o predisposiciones a enfermedades que tienen su origen en alteraciones en estos genes.

Deja una repuesta